První nepřímá zmínka o Lysicích je z roku 1308, v souvislosti s Heraltem z Lysic a Kunštátu. Pánové z Kunštátu drželi Lysice postupně ve třech větvích - lysická větev (tj. Kuna, Proček, Aleš a Heralt z Kunštátu) až do roku 1451 a po nich lestnická větev do roku 1490. Posléze vlastnili Lysice Kunštátové usedlí na Polné (Jan a po něm Hynek). V roce 1514 udělil Lysicím výsady Boček z Kunštátu. Po roce 1514 postoupil Ludvík Zajímač z Kunštátu Lysice Vilémovi z Pernštejna. Pernštejnové však o patnáct let později prodali panství Janu Černičickému z Kácova. Roku 1558 je zde z tohoto rodu připomínán Diviš Černčický, 1576 Jan Purkart, který již v roce 1584 prodal Lysice Hronovi Březnickému z Náchoda, pánu luteránského vyznání (v roce 1606 je v Lysicích i luteránská fara).

Za Jiříka Březnického z Náchoda (1608-1634) a zejména za Františka Leopolda, říšského hraběte z Náchoda a Lichtenburku, se držitelé Lysic zkonformovali s pobělohorským režimem císařů Ferdinanda II., Ferdinanda III. a Leopolda I. Dosáhli proto významnych titulů a postavení, hlavně František Leopold, který byl "Jeho Milosti císaře římského a krále českého rada, skutečný komorník a zemský soudce Markrabství moravského" a vlastnil vedle řady dalších statků (hlavně na Znojemsku) jako své sídlo Lysice, jimž v roce 1652 vymohl od Ferdinanda III. povýšení na městečko. Před smrtí (1660) odkázal Lysice manželce Alžbětě, v roce 1675 je získal Jan Arnošt Montrochier a od něho (1678) ostřihomský arcibiskup Jiří Szelepcsényi. Po arcibiskupově smrti (1686) se stali vlastníky Lysic sirotci po Janu Karlovi hraběti Serényiovi, z nichž byl jako pán výslovně na Lysicích jmenován od roku 1706 Antonín Amatus († 1738) spolu s chotí Františkou, rozenou Valdštejnovou. Serényiové vlastnili panství až do roku 1740, kdy se Lysice ocitly nakrátko v majetku Ditrichštejnů. Od roku 1745 patřilo lysické panství Janu Jiřímu z Piati. Po Janu Jiřím se ujal panství v roce (1762) neblaze proslulý Emanuel z Piati - za něj vypukly na panství v roce 1774 selské nepokoje, jejichž příčinou byly nelítostné a bezohledné robotní povinnosti. Urputný a spravedlivý zápas lysických a poddaných za práva (udělená jim v roce 1514 Bočkem z Kunštátu a potvrzená a rozšířená Vojtěchem z Pernštejna před rokem 1529 a dokonce Ferdinandem III. v roce 1652) neutichl ani po vydání patentu o zrušení nevolnictví v Čechách, na Moravě a ve Slezsku císařem Josefem II. v listopadu 1781. I nadále trvající robotní povinnost vyhrotila situaci do té míry, že se v lednu 1783 sedláci postavili proti vrchnosti se zbraní. Povstání bylo za pomoci narychlo přivolaného vojska utopeno v krvi. Vůdcové, kteří nepadli přímo v boji, byli pak ještě dlouhá léta žalářováni. Není tedy divu, že jméno Piati má v lysických dějinách hořkou příchuť.

Brzy po těchto událostech (1807) vymřeli Piatiové z Drnovic po meči. Jedinou dědičkou se stala Antonie (1773-1843), provdaná Dubská. Tak přešly Lysice do držení jejího manžela Františka hraběte Dubského z Třebomyslic (1750-1812), který krátce před smrtí dosáhl ještě pro sebe i své potomky dědičného hraběcího titulu.

František Dubský pocházel ze staré předbělohorské šlechty. Významnou osobností rodu byl Vilém Dubský, který se v roce 1618 za stavovského povstání postavil proti císaři Ferdinandovi II. To mu vyneslo po bělohorské porážce ztrátu všech statků a jeho rodu postupný úpadek. Vilémův vnuk Jan Karel, otec Františkův, se ocitl zcela na mizině a smrt jej zastihla ve špitální bídě. Teprve hrabě František, obnovitel slávy rodu Dubských, zakladatel jejich lysické větve, prezident moravskoslezského zemského práva, ač byl synem zchudlého šlechtice, dokázal připravit závratnou kariéru pro sebe, tak pevnou půdu pro své potomky.

Držitelem Lysic a současně nejvýznamnějším představitelem rodu Dubských (po Vilémovi) se stal po smrti Františka jeho nejstarší syn Emanuel Dubský (1806-1881), císařsko-královský komoří a tajný rada, zemský hejtman moravský (tedy persona grata), nadto společenský grandseigneur a také český vlastenec, příznivec obrozeneckych českých národních snah - ne nadarmo byl jeho vychovatelem slovinský básník Prešeren (1800-1849).

Věrnou družkou i pomocnicí ve společenských, hospodářských a kulturních snahách byla Emanuelovi jeho manželka Matylda, rozená Žerotínová (1808-1887), mj. zakladatelka první dětské nemocnice v Brně a na Moravě vůbec. Matylda porodila Emanuelovi 12 dětí, sedm synů a pět dcer. Prvorozeným byl Quido Dubský (1835-1907). Druhorozený Ervín Dubský (1836-1909) se stal námořním admirálem a obohatil Lysice o četné umělecké předměty, zbraně a knihy. Další děti do osudů Lysic příliš nezasáhly. Pro sklonek 19. a počátek 20. století je třeba připomenout občasný pobyt Emanuelovy neteře, rakouské spisovatelky Marie Ebner-Eschenbachové, rozené Dubské (1830-1916), které je věnována jedna z lysických knihoven.

Dědicem Emanuelovým byl prvorozenec Quido Dubský, majorátní pán Lysic, rovněž zemský moravský hejtman a prezident rolnické společnosti Ackerbaugesellschaft (pro povznesení zemědělství a orby). Byl spíše uzavřenější povahy a jeho éra, stejně jako doba jeho nástupníka, syna Albrechta Dubského (1882-1962) znamenala už jenom pozvolný sestup společenského i kulturního významu rodu Dubských i Lysic samých.

Po druhé světové válce byl zámek na základě Benešových dekretů zestátněn a po roce 1947 byl jako památka první kategorie zpřístupněn veřejnosti. Celková rekonstrukce interiérů proběhla v letech 1966-1972 pod vedením KSSPPOP v Brně. Odborným autorem projektu byl PhDr. Jiří Paukert. K dalšímu rozšíření návštěvnických okruhů bylo přistoupeno v roce 1999-2000. V letech 2021–2023, proběhla generální oprava zámecké zahrady, financovaná Ministerstvem kultury ČR z dotačního titulu Péče o národní kulturní dědictví I., navržená podle historických dokladů, která vrátila lysické zahradě podobu z konce 19. století a počátku 20. století.

Od roku 2002 je zámek Národní kulturní památkou.